Cura del diabete: scienziati cinesi al centro dell’attenzione

Di recente, i media sono stati inondati di notizie sulla prima persona guarita dal diabete, suscitando grande entusiasmo e curiosità. Si parlava del lavoro rivoluzionario dei ricercatori cinesi impegnati nello sviluppo di terapie con cellule staminali. Finora, questo termine era noto soprattutto per i suoi legami con Vertex Pharmaceuticals, che nel 2021 ha raggiunto un traguardo storico. Per la prima volta, ha utilizzato le cellule staminali per trattare il diabete di tipo 1 in una persona, guarendo così Brian Shelton da questa malattia.

Una delle domande più frequenti su questo argomento è se sia necessaria la propria sangue del cordone ombelicale per creare cellule staminali. La risposta è no, perché gli scienziati possono riprogrammare cellule di qualsiasi tipo, come quelle della pelle, in cellule staminali pluripotenti (multifunzionali) (maggiori dettagli nel testo qui sotto).

In cosa eccellono quindi gli scienziati cinesi? La principale differenza sta nel loro metodo di riprogrammazione delle cellule. Mentre altri approcci, come quello dell’azienda Vertex, si avvalgono della modifica genetica, gli scienziati cinesi utilizzano sostanze chimiche per riprogrammare le cellule. Solo il tempo dirà se questo approccio offrirà un’alternativa più sicura e accessibile per curare il diabete e altre malattie. INNODIA e la Managing Director Manuela Battaglia hanno invitato un membro del citato team di ricerca cinese, il prof. Deng, a aiutarci a comprendere meglio i veri progressi della scienza nel mezzo del frastuono mediatico.

È stato un piacere partecipare a Tuesdays with INNODIA (i Martedì con INNODIA) e ascoltare il professore dal vivo. Tra oltre 100 partecipanti c’erano diversi nomi slovacchi, il che mi ha sinceramente fatto piacere e ha confermato che la comunità slovacca è interessata a essere parte del centro delle discussioni quando si parla di diabete di tipo 1.

Questo riassunto della presentazione (e qualcosa in più) è dedicato soprattutto a coloro che non hanno potuto partecipare a causa della barriera linguistica e mi hanno chiesto di condividere il contenuto.

Prof. Hongkui Deng: Visionario nel campo della medicina rigenerativa

La carriera del Prof. Deng include ruoli in istituzioni come l’Università di Wuhan, la Facoltà di Medicina di Shanghai, l’Università della California a Los Angeles e la Facoltà di Medicina della New York University. È stato anche direttore della ricerca presso la società biotecnologica ViaCell a Boston, focalizzata sulle cellule staminali.

Nel 2000, dopo aver ricevuto un prestigioso premio dal governo cinese, Deng è tornato in Cina, dove attualmente guida un team di ricerca presso l’Università di Pechino. Il suo lavoro iniziale si è concentrato sul diabete e sulle cellule staminali embrionali umane. Durante l’epidemia di SARS, Deng ha anche contribuito alla ricerca su trattamenti e vaccini. Nel 2006 ha ricevuto un grant dalla Fondazione Bill e Melinda Gates per lavorare su vaccini contro l’HIV e l’epatite C.

Progressi nella ricerca sulle cellule staminali e traguardi storici

Il laboratorio del prof. Deng è stato pioniere nello sviluppo di cellule staminali pluripotenti indotte chimicamente (hCiPSCs), che promettono un significativo potenziale nel trattamento del diabete di tipo 1 (T1D). Questa tecnica innovativa apre nuove possibilità per la creazione di cellule produttrici di insulina. Durante l’incontro, il professore ha condiviso i progressi del suo team negli ultimi due decenni.

Ha iniziato la sua presentazione sottolineando l’importanza delle cellule staminali pluripotenti nella medicina rigenerativa, che ha aperto nuove possibilità per la terapia personalizzata (su misura per le esigenze individuali).

I principali traguardi nella riprogrammazione cellulare sono iniziati con il lavoro del professor Sir John Gurdon (già nel 1962), che si occupò del trasferimento del nucleo delle cellule somatiche. Questa ricerca fu successivamente ampliata dal professor Shinya Yamanaka (2007), che sviluppò la tecnologia delle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), consentendo agli scienziati di creare e riprogrammare geneticamente cellule adulte, come quelle della pelle, in qualsiasi altro tipo di cellula, ad esempio quelle che producono insulina. I significativi contributi di Gurdon e Yamanaka gli valsero il Premio Nobel nel 2012, aprendo la strada a ulteriori ricerche in questo campo.

Nel 2013, i ricercatori hanno raggiunto una svolta significativa reprogrammando cellule di topo in cellule staminali pluripotenti utilizzando composti chimici (quindi non geneticamente). Questo ha segnato l’inizio di una nuova era di metodi non genetici per la creazione di cellule versatili, che ha infine portato allo sviluppo di cellule staminali pluripotenti umane indotte chimicamente (hCiPSCs).

Recenti studi e scoperte

Nel 2022, uno studio degli autori Guan e colleghi, pubblicato sulla rivista Nature, si è concentrato sui progressi nella ricerca sulle cellule staminali pluripotenti umane indotte chimicamente (hCiPSCs). Lo studio ha dimostrato come sia possibile controllare il destino di queste cellule attraverso stimolazioni esterne (Guan et al., 2022). Le potenziali applicazioni delle hCiPSCs sono ampie; possono essere utilizzate per trattare malattie immunologiche, diabete, insufficienza epatica, malattie cardiache, disturbi neuro-degenerativi, insufficienza renale e degenerazione maculare. Inoltre, possono essere utilizzate anche per modellare le malattie, testare farmaci e nella terapia cellulare.

Il trapianto clinico di isole pancreatiche, riconosciuto come trattamento per il diabete di tipo 1 (T1D) sulla base di uno studio pubblicato nel 2000 nel New England Journal of Medicine, ha avuto un impatto significativo in questo campo di ricerca. Il noto Protocollo Edmonton, attivo da oltre 20 anni, prevede l’asportazione del pancreas, l’isolamento delle isole e la loro iniezione nella vena porta del fegato. Questa procedura ha evidenziato i limiti di un approccio che si affida esclusivamente alle isole provenienti da donatori umani e ha messo in luce l’urgenza di trovare fonti alternative di cellule produttrici di insulina, come le cellule staminali pluripotenti umane (Shapiro et al., 2000).

Deng ha anche menzionato il suo lavoro di dottorato presso la UCLA, documentato nel J. Exp. Med. (1993, 178:1675-1680). Ci ha guidato attraverso 20 anni di esperienza di ricerca nel loro laboratorio sulle isole derivate da cellule staminali. Ecco alcuni traguardi chiave del loro lavoro:

Primo protocollo passo passo: Il laboratorio ha sviluppato il primo protocollo scientifico per la creazione di cellule produttrici di insulina a partire da cellule staminali embrionali di topo e umane (Y. Shi et al., Stem Cells, 2005; Jiang Wei et al., Cell Research, 2007).

Creazione delle cellule beta del pancreas: Nel 2009 sono riusciti a creare con successo cellule beta del pancreas a partire da cellule staminali pluripotenti indotte umane (iPSCs) (Zhang et al., Cell Research, 2009).

Marcatura dei geni chiave: Il laboratorio ha anche lavorato sulla marcatura di geni chiave per monitorare il processo di sviluppo delle cellule beta pancreatiche umane (Liu et al., Cell Research, 2014).

Progressi recenti: Nel 2022 hanno sviluppato un protocollo robusto e altamente efficace per la generazione di isole pancreatiche funzionali derivate da cellule staminali pluripotenti indotte chimicamente (hCiPSCs) (Du et al., Nature Medicine, 2022). Queste isole derivate da hCiPSC sono state trapiantate in macachi con diabete tramite infusione intraportale, dimostrando la loro efficacia come terapia sostitutiva delle cellule in primati non umani.

Storicamente primi: Trapianto di cellule staminali autologhe trattate chimicamente con successo in un uomo con T1D

L’ultima parte della presentazione è stata dedicata a ciò che tutti stavamo aspettando: il trapianto di isole derivate da cellule staminali pluripotenti indotte chimicamente nell’area addominale anteriore della prima paziente umana con diabete di tipo 1 (Cell, 2024). Questo è stato il primo caso in cui le cellule staminali trattate chimicamente sono state utilizzate con successo in un essere umano, questa volta in una donna, segnando il passaggio dagli studi precedenti sui macachi alle applicazioni umane. Oltre al modo in cui sono state create le cellule trapiantate e al sito di applicazione, l’eccezionalità dell’intervento risiedeva anche nel fatto che per la riprogrammazione sono state utilizzate le cosiddette cellule autologhe, ovvero le cellule proprie della paziente.

Dopo il trapianto, c’è stata un’indipendenza completa dall’insulina, con il livello di glucosio a digiuno (FBG) mantenuto al di sotto della soglia per il diabete. È stato anche significativo il miglioramento del tempo in cui il glucosio si manteneva nel target (TIR), superiore al 98%, e i livelli di HbA1c sotto il 5,7, considerati valori normali in una persona sana, durante un monitoraggio annuale.

Le cellule hanno mostrato una forte funzionalità, con i livelli di C-peptide aumentati già nella seconda settimana dopo il trapianto. Dopo 180 giorni, la paziente ha mostrato un ulteriore miglioramento nella tolleranza al glucosio (test di tolleranza al glucosio orale; OGTT). Secondo i risultati dei controlli sul sito di impianto delle cellule trapiantate tramite risonanza magnetica (MRI), si è dimostrato che i innesti sono rimasti stabili e non si sono manifestati segni di formazione di teratoma (un tipo di tumore) durante il monitoraggio annuale.

In sintesi, questo trapianto ha portato a una rapida reversibilità del diabete, con la paziente che dal 75º giorno dopo il trapianto è risultata indipendente dall’insulina esogena e senza riscontrare alcuna anomalia per tutta la durata del monitoraggio.

Limitazioni e direzioni future

Deng sottolinea che, nonostante i risultati promettenti, questo studio presenta alcune limitazioni:

Sicurezza ed efficacia a lungo termine: La sicurezza e l’efficacia del trapianto oltre un anno e su una popolazione di pazienti più ampia devono ancora essere valutate accuratamente. Sono necessari ulteriori studi con un campione più ampio di pazienti (una procedura simile è stata eseguita su altri pochi pazienti).
Uso di immunosoppressori: La somministrazione di immunosoppressori ha limitato la valutazione della risposta immunitaria della ricevente al trapianto autologo, soprattutto considerando che il diabete di tipo 1 (T1D) è una malattia autoimmune. Sebbene questi farmaci fossero necessari a causa di un precedente trapianto di fegato della paziente e non abbiano rappresentato un ulteriore carico per lei, hanno limitato la capacità di ottenere informazioni sulla risposta autoimmune correlata.

Questi risultati sottolineano la necessità di ulteriori studi clinici in questo campo e rappresentano un significativo progresso nel realizzare il potenziale della terapia cellulare personalizzata.

Importanza della collaborazione

Quello che mi ha entusiasmato di più nella presentazione del prof. Deng non sono solo le scoperte scientifiche, ma anche il suo forte accento sulla collaborazione globale. Ha costantemente sottolineato l’importanza delle partnership internazionali per il progresso in questa ricerca, ed è davvero ispirante vedere come scienziati di tutto il mondo si uniscono nello sforzo di migliorare il trattamento del diabete di tipo 1 (T1D).

Questo incontro ha offerto un’opportunità preziosa per ascoltare opinioni direttamente dalla fonte, e la presenza di esperti come Skyler dagli Stati Uniti, Hussain dal Regno Unito o Bossi dall’Italia ha sottolineato la necessità di discussioni più approfondite su questi temi critici.

INNODIA svolge un ruolo fondamentale in questa collaborazione, creando inoltre un ambiente in cui, insieme ai migliori esperti di tutto il mondo, vengono posti al centro dell’attenzione le persone con diabete e i loro caregiver.

Cambiamo il futuro del diabete con INNODIA

Invito la comunità delle persone con diabete e le istituzioni o organizzazioni a unirsi a INNODIA.

Se vivete con il diabete o vi prendete cura di una persona con diabete, la comunità INPACT di INNODIA sostiene le persone e le famiglie con diabete di tipo 1, assicurando che le loro voci contribuiscano alla creazione di soluzioni orientate al paziente. Diventate un collaboratore certificato di INPACT e aiutate a definire il futuro della cura del diabete.

Cos’è INNODIA?
INNODIA è la più grande rete europea dedicata alla prevenzione e al trattamento del diabete di tipo 1. Riunisce esperti di università, centri di ricerca, ospedali e organizzazioni non profit per collaborare a progetti innovativi e ricerche.

Per chi è destinata INNODIA e come ci si può unire?
INNODIA è aperta a università, istituti di ricerca, ospedali e organizzazioni non profit che desiderano contribuire ai progressi nel campo del diabete di tipo 1. L’adesione offre l’opportunità di partecipare a progetti innovativi e di condividere conoscenze (ed è gratuita).

Cerchiamo più centri certificati nell’Europa dell’Est, in particolare la Slovacchia. Se appartenete a un’organizzazione che condivide la nostra visione, vi incoraggiamo a diventare membri di INNODIA per portare insieme nuove opportunità alla comunità slovacca.

Per ulteriori informazioni, visitate INNODIA.org; sarò felice di rispondere a domande personali qui.

Fatti alla fine

L’unicità dello studio cinese risiede nel sistema di riprogrammazione, nell’uso delle cellule proprie del paziente, nella definizione dei criteri di rilascio e sicurezza, che rappresentano un benchmark di riferimento per il futuro, nel sito di impianto, ma anche nella possibilità di congelamento delle cellule.

Un fatto storico rimane che la prima persona guarita dal diabete è stata Brian Shelton. Il suo nome rimarrà per sempre inciso nella storia della medicina.

Nel giugno 2021 è diventato il primo ricevente della terapia VX-880 della Vertex, isole geneticamente riprogrammati derivati da cellule staminali.
Dopo il trapianto degli isole da cellule staminali, Shelton non ha più avuto bisogno di iniezioni di insulina, stabilizzando i livelli di zucchero nel sangue per la prima volta in decenni.

Tipi di trapianti mirati a una cura definitiva per il diabete di tipo 1:

Trapianto di isole umani: Il trapianto di isole umani da donatori deceduti è una procedura consolidata, eseguita in vari paesi da decenni, ma riservata a un numero limitato di pazienti con diabete di tipo 1 (T1D). Tra le principali difficoltà ci sono la disponibilità di organi donatori idonei, la necessità di criteri di idoneità rigorosi, la richiesta di immunosoppressione a vita e la prevenzione del rigetto dell’organo trapiantato.
Cellule staminali pluripotenti indotte geneticamente: La ricerca continua sull’uso di cellule produttrici di insulina derivate geneticamente da cellule staminali pluripotenti, con e anche senza immunosoppressione (inclusi gli studi VX-880 e VX-264).
Cellule staminali indotte chimicamente: Come descritto in questo articolo, si tratta di un’area di ricerca promettente con approcci specifici.
Xenoterapia: I tessuti o organi di altre specie, più comunemente da maiali, hanno una storia di ricerca di 50 anni. Tuttavia, questo approccio solleva numerose questioni che devono ancora essere risolte.